CRISPR-обезболивающее

В 2006 году ученые описали любопытный случай пакистанского мальчика, который оказался невосприимчив к боли. Люди, которые не чувствуют боли, встречаются очень редко. Как выяснилось, у них есть определенная мутация в гене под названием SCN9A, которая блокирует ген, отвечающий за боль, без других нарушений нервной системы.

Сегодня биотехнологический стартап Navega Therapeutics хочет имитировать эту мутацию, чтобы лечить людей с хронической болью. В новой статье, опубликованной 10 марта в журнале Science Translational Medicine, говорится, что исследователи использовали метод редактирования генов CRISPR (от англ. clustered regularly interspaced short palindromic repeats - короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами), чтобы успешно подавить ген и повысить болевой порог у мышей. Эффект длился до 44 недель. По словам авторов, если это окажется безопасным для людей, терапия может стать альтернативой опиоидам.

Хроническая боль затрагивает от 19 до 50% населения мира. Высокая распространенность вполне объяснима, учитывая, что постоянное болевое состояние и связанное с ним ослабляющее воздействие на качество жизни сопровождают практически каждый диагноз рака, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Текущий стандарт лечения хронической боли часто основан на опиоидах, которые имеют побочные эффекты и высокий риск зависимости. Несмотря на десятилетия исследований, от хронической боли пока не изобрели эффективных, долгодействующих и не вызывающих привыкания лекарств.

Генеральный директор Navega Therapeutics Ана Морено (Ana Moreno) считает, что генная терапия в лечении хронической боли может стать хорошей альтернативой опиоидным препаратам, злоупотребление которыми в мире разрослось до масштабов настоящей эпидемии. Ана основала компанию в 2018 году вместе с профессором биоинженерии Калифорнийского университета в Сан-Диего Прашантом Мали (Prashant Mali), когда она еще была аспиранткой в его лаборатории.

Будучи студентом, Ана впервые начала изучать использование CRISPR для лечения боли. Метод CRISPR наиболее известен своей способностью удалять ген, но лечение, которое разрабатывает Navega Therapeutics, не вносит постоянных изменений в генетический код человека. Вместо этого он использует модифицированную форму CRISPR для связывания с геном - в данном случае SCN9A - и блокирования его проявления.

Ген SCN9A дает инструкции по созданию «натриевого канала» в нервных клетках, который передает сигналы боли в мозг. Канал, известный как Nav1.7, действует как регулятор громкости для боли. Когда он становится слишком высоким, он посылает множество болевых сигналов. Когда он слишком низкий, он не посылает болевых сигналов.

С тех пор, как ученые обнаружили его связь с болью, разработчики лекарств были заинтересованы в создании лекарств для этого канала. «Фармацевтические пытались создать блокаторы канала, но ни один из них не работал достаточно хорошо, если вообще работал», - говорит нейробиолог из Университетского колледжа Лондона Джон Вуд (John Wood), который изучал ген SCN9A.

По словам Вуда, традиционные препараты не могут этого сделать, особенно на длительный срок. К тому же навсегда удалить этот ген у людей было бы рискованно.

«Проблема в том, что нам нужна боль, чтобы жить, - говорит профессор фармакологии и исследователь хронической боли в Университете Аризоны Раджеш Кханна (Rajesh Khanna) - Боль служит предупреждающим сигналом о том, что что-то не так».

По этой причине компания не стремится полностью устранить боль. В ходе исследования казалось, что это уменьшает боль у мышей. Животные, которым вводили терапевтическую инъекцию в позвоночник, медленнее реагировали на воздействия болезненной жары, холода или давления и тратили меньше времени на облизывание или тряску после травмы.

Еще предстоит многое изучить, прежде чем подобную терапию можно будет широко использовать. Во-первых, канал Nav1.7 также присутствует в обонятельных нейронах носа, поэтому Кханна говорит, что одним из возможных побочных эффектов терапии может оказаться притупление обоняния человека.

Вуд говорит, что исследование «интеллектуально очень захватывающее», но добавляет, что коммерциализация подхода столкнется с трудностями. Во-первых, производство генной терапии невероятно дорогое и может стоить пациентам сотни тысяч долларов.

Кроме того, неизвестно, можно ли будет сделать пациентам повторную инъекцию. В терапии используется тип созданного вируса, называемого аденовирусом, для доставки механизма CRISPR к клеткам. Вирус сконструирован так, что он не вызывает инфекцию, но иммунная система может распознать его как чужеродный и начать вырабатывать против него антитела. Если пациент получит позже вторую дозу генной терапии, эти антитела могут атаковать и сделать терапию неэффективной.

Анна Морено и ее команда еще не знают, как долго эффект CRISPR-терапии продлится у людей, но они прогнозируют срок от нескольких месяцев до нескольких лет. У мышей эффект длился 44 недели с воспалительной болью и 15 недель у мышей с болью, вызванной химиотерапией. В течение этого периода у обработанных мышей не было признаков повышенной болевой чувствительности или изменений нормальной двигательной функции, которые могут произойти при длительном употреблении опиоидов.

Морено считает, что риск привыкания к терапии CRISPR невелик, поскольку она работает иначе, чем опиоиды, которые изменяют способ восприятия боли, воздействуя на нейротрансмиттеры - химические посредники, высвобождаемые нейронами мозга.

Исследователи планируют следующим этапом протестировать терапию на обезьянах и надеются начать клинические испытания на людях через несколько лет.

Вудс говорит, что из-за стоимости и новизны подхода может пройти достаточно много времени, прежде чем такой метод станет общепринятой терапией: - «Но если бы это было дешево и без побочных эффектов, это помогло бы огромному количеству людей».

Перевод: Максим Родионов